侵袭性有关。肿瘤微转移是影响患者预后的独立指标之一，判断子宫内膜癌转移灶的发生率对病例的分级、降低复发率、改善患者预后、提高患者生存率等方面有潜在的临床应用价值。
2.4 外阴癌
外阴鳞状上皮癌(vulvar squamous cell carcinomas，VSCCs)简称外阴癌，是起源于皮肤或粘膜棘细胞的恶性肿瘤,占女性生殖道恶性肿瘤的3%～5%。外阴癌发生有两条途径，即HPV依赖型和非HPV依赖型。Avoort等[19]对73例外阴瘤变标本中HPV与p14ARF和p16INK4a的关系进行检测，发现p14ARF和p16INK4a同时表达与高危HPV感染有高度相关性。HPV、p14ARF和p16INK4a随着外阴上皮内瘤变(vulvar intraepithelial neoplasia，VIN)病变程度地增加其阳性表达率也逐渐增加。在分化型VIN Ⅲ中仅发现1例高危HPV阳性,p14ARF表达率为0%，p16INK4a阳性表达仅发现两例。在20例外阴非瘤变病例中高危HPV与p14ARF和p16INK4a表达无相关性，进一步证实外阴鳞状细胞癌是通过两条不同途径发展而来的多因子疾病，其一是HPV依赖型途径，类似于CIN和宫颈癌，另一是HPV非依赖型途径。
近年来研究表明，女性外阴癌中HPV感染型常有p16INK4a过表达，检测P16INK4a蛋白表达可以改进其组织学分类。Santos等[20]对92例VSCCs P16INK4a和P53蛋白的表达及HPV进行检测，16例HPV阳性(17.4%)的VSCCs中, P16INK4a和P53的阳性率分别为100.0%和6.2%，而其它HPV阴性的肿瘤中，P16INK4a和P53的阳性率分别为2.3%和64.5%。就评价HPV阳性而言，p16INK4a的灵敏性和特异性分别为100%和98.7%;按组织学标准判断，灵敏性和特异性分别为93.8%和35.5%;用P53染色标准判断，灵敏性和特异性分别为62.5%和93.4%。由此可见，用p16INK4a染色检测HPV感染的效率远远高于组织学标准和P53染色。HPV阳性的VIN Ⅲ期中53.8%为基底细胞样型和疣状型,包括3例角化型，所有这些肿瘤中p16INK4a均为阳性反应，而P53为阴性;HPV阴性的VIN Ⅲ期中45.6%为分化型，其中P53阳性率为90.8%，p16INK4a均呈阴性表达。由此可见p16INK4a是可靠的HPV阳性标记物; p16INK4a免疫组化染色可以改进HPV阳性的VSCCs组织学分类。
3 展望
综上所述，妇科肿瘤中p16INK4a基因的失活和表达不尽相同，在卵巢癌和子宫内膜癌中p16INK4a基因表达缺失，而在合并HPV感染的宫颈癌和外阴癌中p16INK4a过度表达。p16INK4a低表达是卵巢癌独立的预后因素，在子宫内膜癌中p16INK4a阳性率与转移灶的发生率有显著的相关性。总之，p16INK4a与妇科肿瘤的关系非常密切，影响疾病的发生、发展及预后。p16INK4a蛋白的检测有可能成为疾病早期诊断、预测化疗敏感性和判断预后的有效参考指标。但是p16INK4a在合并HPV感染的妇科肿瘤中过表达机制、过表达蛋白的功能及p16INK4a与HRHPV之间的关系都还存在许多争议，尚需更多的实验数据证实。
【参考文献】
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