等水平的DKK-1蛋白，再用神经酰胺(ceramide)处理，细胞则出现显著凋亡。两者均显示在DKK-1水平低下时，外源性DKK-1的表达可以抑制细胞生长，促进细胞凋亡。这可能是通过调节Wnt和p53信号而发挥作用的。p53能诱导DKK-1的表达[16]，DKK-1蛋白能抑制Wnt信号，从而增强p53对肿瘤生长的抑制作用。多数学者认为DKK-1是通过作用于卷曲蛋白和散乱蛋白来拮抗Wnt信号传导通路的[17]。p53是一种抑癌基因，其突变或缺失会引起肿瘤的发生。目前研究发现Wnt通路与p53之间的关系非常复杂，在抑制Wnt通路诱发肿瘤的研究中，发现p53是必须的，但其具体机制尚不清楚[18]。
Gonzalez-Sancho等[19]发现DKK-1启动子上有多个β-catenin/TCF4结合位点。当激活Wnt信号途径后，活性的β-catenin、TCF4或者LRP6突变体均可诱导人类DKK-1转录。DKK-1的表达起抑制肿瘤增殖的作用，大量研究证实，β-catenin异常表达与大肠癌发生发展密切相关，大肠癌中普遍存在β-catenin在胞质及胞核内的异常积聚，细胞内DKK-1缺失或水平降低[16,19]。目前大量的研究证实DKK-1通过Wnt通路在肿瘤细胞的发生和发展过程中的作用包括[13-16,19，20]：①促进肿瘤细胞凋亡;②调节肿瘤细胞的骨转移能力;③促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。
Wirths等[20]指出，DKK-1在肝母细胞瘤(HBs)和Wilms瘤中表达升高可能与Wnt信号失控有关。高水平的DKK-1可作为HBs和Wilms瘤的一个标记。在DKK-1表达降低或者缺失的肿瘤，外源的DKK-1表达或许可以抑制肿瘤增殖。Suraweera等[21]报道没有发现人结肠癌的DKK-1突变，而Aguilera等[22]发现DKK-1启动子的CpG岛甲基化导致转录沉默。Mueller等[23]发现神经胶质瘤里DKK-1没有突变，其转录也不受p53调节，因此不是该肿瘤的主要致病因素。目前对于DKK-1蛋白是否存在突变型和野生型，是否突变型蛋白具有致癌而野生型具有抑癌作用等问题还不明确。同时，DKK-1抑制结肠癌的作用机制以及DKK-1在胞内的作用等还有待于进一步的研究。
4 DKK-1与宫颈癌
在肿瘤发生发展过程中，目前倍受关注的Wnt/β-catenin信号传导途径发挥着重要的作用。目前研究已经证实，Wnt信号传导通路成员β-catenin、大肠腺瘤息肉蛋白等的异常改变对宫颈癌的生长、浸润起着重要的影响作用[24]。免疫组织化学证实β-catenin在正常宫颈上皮中位于基底层细胞质中，在宫颈癌上皮基底层细胞浆与细胞核中普遍异常表达，在胞质与胞核内异常积聚。Rodriguez-Sastre等[24]对43例宫颈癌癌变前组织、126例不同组织类型的浸润型肿瘤进行免疫组化分析，发现β-catenin在62%癌变前组织和70%浸润型肿瘤组织中呈异常表达，说明β-catenin异常表达与宫颈癌的发生关系密切。Mikheev等[9]用已知与肿瘤相关的18000基因的cDNA芯片检测Hela细胞的两种非致瘤性回复突变株HA与HF细胞，发现DKK-1信使RNA在以上两种回复突变细胞中表达呈上调状态，提示在宫颈癌Hela细胞致瘤性生长过程中DKK-1基因关闭，认为DKK-1具有抑制宫颈癌Hela细胞生长的作用。后续的研究发现在Hela和SUN-902细胞内的DKK-1基因启动子区出现异常甲基化而出现DKK-1表达下调，分析其机制可能与组蛋白降解相关[25]。研究同时发现在外源性注射DKK-1于Hela细胞池后，Hela细胞的生长及成熟速度呈现明显的减慢趋势，高剂量的外源性DKK-1注射有助于抑制并减缓Hela细胞的锚定非依赖性生长，从而促进肿瘤细胞的凋亡。
Uren等[26]研究发现浸润型宫颈癌胞质和胞核中β-catenin染色增加，同时在宫颈癌体外模型实验中发现由人乳头瘤病毒(HPV)导致的永生人角质化细胞是由SV40small-t(smt)抗原转化的。由于这一转化是典型的Wnt/β-catenin信号传导途径激活的特点之一，因此认为Wnt/β-catenin-TCF信号途径激活是宫颈癌发生的重要环节之一。Pérez-Plasencia等[27]通过对感染HPV16的宫颈癌组织进行免疫组化分析，也发现其中存在β-catenin和TCF的异常表达，认为异常激活经典的Wnt通路在HPV阳性患者宫颈癌发生中具有促进作用。
以上研究证实，DKK-1具有明显抑制宫颈癌Hela细胞生长与成熟的作用，但DKK-1的促凋亡作用对Bax/Bcl-2、sur
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