孕妇血浆中胎儿游离DNA及抗DNA抗体与子痫前期的相关性研究

　　3 讨论

　　3.1 胎儿游离DNA与妊娠期高血压疾病的关系

　　孕妇血浆中胎儿游离DNA被认为主要有3种组织来源：(1)胎儿造血细胞：进入母体的胎儿有核细胞发生凋亡释放出游离DNA。但Hristokova等观察到只是少部分游离DNA来源于这些有核细胞[1]。(2)胎儿DNA直接转移：有研究表明在母体脑脊液、尿和羊水中可发现胎儿游离DNA[2]。胎儿DNA分子可直接穿越胎盘屏障进入母体血循环也已得到证实，但此来源的游离DNA含量可能也较少。(3)胎盘。Guibert等研究发现怀双胎的孕妇在胚胎移植后18d，而单胎22d起血浆即测到男性胎儿的SRY基因。胎儿胎盘循环在受孕后28～30d才建立，提示胎儿游离DNA主要组织来源不是造血细胞，而可能是滋养细胞[3]。

　　许多研究显示，发生子痫前期和最终发展为子痫的孕妇血浆血清标本中胎儿游离DNA的量均增加[4]。Zhong等[5]发现妊娠合并先兆子痫妇女血浆中胎儿DNA的定量均为正常妊娠妇女的10倍，同时先兆子痫妇女血浆总DNA定量较正常妊娠妇女也增高了10倍,而这种增高是与疾病的严重程度相关。Lo等[6]发现先兆子痫孕妇血浆胎儿游离DNA比正常孕妇增加5倍，当出现HELLP综合征时游离胎儿DNA比先兆子痫再增加4.3倍。本研究结果显示：子痫前期和子痫患者血浆中胎儿游离DNA水平明显高于正常妊娠妇女4倍，且随着病情的加重DNA水平逐渐升高，本组结果与国外的研究结果相一致，均证明了胎儿游离DNA与子痫前期的发病及病情程度有关。

　　子痫前期患者由于胎母界面的滋养细胞受到母体免疫损伤，胎盘滋养细胞凋亡增加而引起更多的胎儿游离DNA释放入血[7，8]，随着病情的进展，由于氧化应激反应，使毒性物质释放，血管内皮细胞受损或激活，引起全身病理变化，肝、肾等器管受损，使DNA的清除率下降，从而使母血中胎儿游离DNA进一步增加。Lau等[9]发现子痫前期妇女血浆中胎儿游离DNA的半衰期为114min，而对照组为28min。Levine等[10]报告先兆子痫胎儿游离DNA浓度的升高发生在妊娠的两个阶段，17～28W和29～41W。反应了第一阶段胎盘的坏死和凋亡及第二阶段DNA的清除障碍。研究表明早在妊娠17周胎儿游离DNA水平在患病组就显著高于对照组，在症状出现前3周患病胎儿游离DNA出现第二阶段的升高。因此通过胎儿游离DNA测定不仅可筛查子痫前期，也可预示病情的发展程度。

　　3.2 母血中胎儿游离DNA与抗ss-DNA抗体及抗ds-DNA抗体的相关性

　　妊娠是一种成功的半同种移植现象，其成功有赖于母体妊娠免疫耐受。大量的研究发现子痫患者的螺旋小动脉可见急性粥样硬化和纤维素样环死，血管壁上可见明显的免球蛋白(IgM)和补体(C3)沉积[11],血液循环中自然杀伤(NK)细胞，中性粒细胞以及白细胞介素(IL)2、6、12及肿瘤坏死因子等均增加，Th1/Th2平衡失调，Th1介导的细胞免疫增强。这均表明在母—胎界面存着免疫失平衡、免疫损伤现象。本研究发现在子痫前期患者中血中抗ss-DNA抗体含量较正常组明显增加，有显著性差异(P<0.01)，表明抗ss-DNA抗体与子痫前期有关。抗ds-DNA抗体与正常对照组无显著性差异(P>0.05)，表明抗ds-DNA抗体与子痫前期无关。但本研究发现抗ss-DNA抗体与胎儿游离DNA之间无明显的相关性(P>0.05)，本结果揭示子痫前期患者中胎儿DNA水平升高并非由母体血中的抗DNA抗体引起胎盘释放DNA增多所致，这与Hristoskova等的观点相一致[12]。有研究证实外源性的DNA能诱导小鼠产生抗DNA抗体，并检测到IgG、补体C3在肾脏局部的沉积[13]，证明外源性DNA能够诱导宿主免疫系统异常，产生高滴度的抗DNA抗体。胎儿游离DNA作为一种同种异体抗源，也能诱导母体产生相应的抗体。因此作者认为，子痫前期患者母体血中抗ss-DNA抗体的升高可能是由于循环血中胎儿游离DNA增高刺激母体产生相应的抗体，而胎儿游离DNA增高可能与上述病理所揭示的胎母免疫平衡和免疫耐受失调，胎盘浅着床，滋养细胞凋亡增加和DNA清除率下降有关。孕妇血中游离胎儿DNA与免疫因素的相关性有待于进一步研究与探讨。

　　【参考文献】

　　1 Zhong XY， Holzgreve W， Hahn S. Cell-free fetal DNA in the maternal circulation does not stem from the transplacental passage of

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