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在HPV阳性的细胞里，E4是HPV基因组中表达水平最高的一个基因[25]，但其确切功能和意义还未清楚，可能具有与E7基因相反的作用。E5被认为是一个弱性病毒癌基因，是除E6和E7外的第三个病毒癌基因。E5蛋白能够结合EGF受体，使之磷酸化，抑制其降解[26]。但在宫颈癌细胞中E5经常丢失。E5主要在分化上皮细胞中表达，说明其主要在分化的上皮细胞中起作用[27]。
L1和L2是晚期表达基因。在病毒DNA复制完毕后，L1表达的大壳蛋白和L2表达的小壳蛋白共同构成病毒的外壳，包装病毒DNA成一个完整的病毒颗粒，从上皮表层细胞释放出来[28]。
1.3 E6和E7基因表达的调控
在细胞内的HPV呈两种生活形态，即游离型和整合型。游离型是独立完整的封闭环状双链DNA，是病毒复制的模板。此型HPV使用两个主要启动子：早期启动子开始于E6 ORF上游1kb，调控早期基因的转录;晚期启动子位于E7 ORF内，调节晚期基因表达。此外HPV还能用mRNA拼接机制和Leaky Scnning翻译机制在mRNA处理和翻译水平进行调节[15]。在未分化细胞内，E6和E7的表达被低水平表达的E2所激活;在分化细胞内，被高水平表达的E2抑制。整合状态的HPV通常在E1和E2基因内断裂变为线性DNA双链，伴有部分DNA序列丢失。此时HPV基因的表达完全在整合位点的细胞基因组的调控之下，HPV病毒也不能自主复制。
2 HPV整合
HPV DNA整合到细胞基因组是一件不可逆转的事件[29]。采用Southern blot、连接介导PCR (ligationmediatedPCR)、病毒癌基因转录体扩增(amplification of papillomavirus oncogene transcripts assay)等方法分离出约192个HPV整合位点[29]。这些整合位点几乎平均分布于所有的染色体中，整合位点之间的细胞DNA序列不相同，整合部位与整合的HPV基因DNA序列也不相同，表明HPV整合是一种随机性非同源性重组活动。虽然整合是随机的，但似有一定的倾向性，有38%的整合位点落在染色体的脆性部位，如3p14.2的FAR3B、8q24的myc位点、19p13.2的JunB位点等[29]。所谓染色体脆性部位是DNA易断裂处，易被外源性DNA插入，多位于没有基因的部位或基因的内显子。在细胞株ME180细胞中，HPV16整合到APM1基因内，而另一等位基因丢失。APM1基因具有弱的肿瘤抑制功能[30]。个别时候，HPV整合于靠近myc基因的位置。但至今还未见关键的肿瘤相关基因被HPV整合破坏或导致明显表达改变的研究报道。整合的E6和E7基因通常与相邻细胞DNA一起转录，其转录体较为稳定，从而提高E6和E7的表达，使带有HPV整合的细胞比带有游离型HPV的细胞更易出现染色体不稳定，包括中心粒异常、间期桥联、染色体断裂和非整倍体[31]。用HPV整合的E6和E7 cDNA转染细胞比用游离型HPV的E6和E7 cDNA更易使细胞永生化[31]。在临床病例中，低级宫颈上皮内肿瘤(cervical intraepithelial neoplasms, CIN)细胞一般只含游离型HPV，而高级CIN和浸润癌出现HPV的整合[3233]。这些现象都表明HPV整合影响宫颈肿瘤的发生发展主要是通过增强HPV E6和E7基因的功能，而较少通过改变细胞基因的结构和功能。
3 HPV引起宫颈肿瘤的病理过程及机制
宫颈癌是以鳞状上皮细胞癌为主，约占90%，其余为腺癌、小细胞癌等。普遍认为宫颈鳞状细胞癌是由CIN发展而来，而CIN又是起源于鳞状上皮基底细胞[3435]。CIN分为低级CIN (CINⅠ级) 和高级CIN (CINⅡ/Ⅲ级)，两者的生物学行为不一样。在低级CIN中，约60%自行消退，30%长期静止维持，10%进展到高级CIN，1%进展到浸润癌。在高级CIN中，约30%～40%可自行消退，40%～50%长期维持，12%可进展到浸润癌[7]。换一句话说，宫颈肿瘤发生发展的病理过程是：HPV 感染宫颈基底细胞→低级CIN→高级CIN →浸润癌。
近20年来的流行病学、临床病理学和实验室研究结果表明HPV在宫颈肿瘤的发生发展过程中起重要作用，其主要根据有：HPV感染先于宫颈肿瘤的发生，随着宫颈肿瘤病变程度的进展，HPV的检出率逐渐升高，在宫颈浸润癌中的检出率为100%;高危型HPV的E6和E7基因能使正常细胞永生化和转化;高危型E6和E7蛋白可分别结合和灭活p53和pRb;HPV可整合到宿主细胞基因组中，引起基因突
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