子宫内膜癌错配修复基因 的表达和启动子甲基化研究

　　3.1 hMLH1甲基化或蛋白表达与子宫内膜癌的关系

　　本研究应用MSP和免疫组化方法研究子宫内膜癌组织和正常宫内膜组织hMLH1的甲基化状态与蛋白表达的关系。结果发现与正常宫内膜组织相比，子宫内膜癌组织hMLH1基因蛋白表达率减少，DNA甲基化率增加，其差异均具有统计学意义。提示hMLH1基因甲基化和蛋白表达缺失，参与了子宫内膜癌的发生发展。该研究与hMLH1基因甲基化在肝癌中的研究结果相同[5]。hMLH1蛋白表达减少，DNA复制过程的错误不能纠正，有助于导致子宫内膜癌的发生。

　　3.2 hMLH1甲基化与蛋白的关系

　　癌组织中18例hMLH1蛋白表达阴性，其中14例就存在hMLH1的DNA甲基化;正常组织中3例hMLH1蛋白表达阴性，其中2 例甲基化;提示hMLH1的甲基化导致蛋白表达缺失，此结果同其他研究结果。在本组病例中，4例癌组织中和1例正常组织，hMLH1蛋白表达缺失，但hMLH1的甲基化阴性，说明hMLH1蛋白表达缺失还有其它机制，包括点突变、缺失、插入、读码框架移位。在其它恶性肿瘤包括结肠癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌和卵巢癌等，DNA甲基化也是hMLH1基因失活的常见方式[6-9]。本研究16例甲基化的癌组织中有2例蛋白表达阳性，同时3例甲基化的正常组织中1例蛋白表达阳性，此结果可能与肿瘤的异质性有关，或者仅仅在等位基因的一个基因发生了甲基化修饰。

　　3.3 hMLH1蛋白与临床参数的关系

　　本研究发现， hMLH1蛋白在子宫内膜癌不同病理分化程度中的表达差异有统计学意义，且hMLH1 表达阳性者均为中、高分化型(G1、G2);虽然hMLH1蛋白表达与子宫内膜癌的淋巴结转移、肌层浸润、手术分期、宫颈浸润之间无统计学相关性(P > 0.05)， 但是hMLH1 表达阳性率高者均为淋巴结无转移、宫颈无浸润、手术分期Ⅰ期，这些均是内膜癌预后良好的指标。有效的预后指标有助于临床医师采取最恰当的治疗措施。hMLH1 蛋白表达的测定有可能成为预测子宫内膜癌预后的指标。与林美芳等[10]研究结果相似，认为hMLH1的表达是的独立预后因素之一。

　　3.4 hMLH1甲基化与临床参数的关系

　　能否利用hMLH1启动子甲基化与子宫内膜癌临床病理特征的关系，来研究肿瘤的分类，早期发现和治疗以及预测其复发转移等问题，报道较少且观点不尽相同。Salvesen等[11]研究发现hMLH1启动子甲基化和病人年龄、FIGO分期、组织学分级、激素受体水平均无关。而Goodfellow[12]研究发现 hMLH1启动子甲基化与发病年龄和肿瘤组织学分类有关。Horowitz[13]研究发现hMLH1 启动子甲基化发生在子宫内膜癌的早期，而与肿瘤转移等恶性行为无确切的联系。而学者Black[14]等认为伴有hMLH1启动子甲基化的子宫内膜癌患者有较高的总体生存率和无病存活期。因此认为hMLH1基因甲基化可能参与了肿瘤发生的某些早期事件，其甲基化程度的高低可以作为评定预后的指标之一。本研究研究结果提示随着肿瘤组织分化程度的降低(从高分化到低分化)，浸润肌层的深度增加，hMLH1 甲基化率也随之增高，但统计学上差异无显著性，可能与病例数较少有关。

　　【参考文献】

　　[1] Herman JG， Graff JR， Myohanen S， et al. Methylation-specific PCR： a novel PCR assay for methylation status of CpG islands[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 1996，93(18)：9821-9826.

　　[2] Gu L， Wu J， Zhu BB， et al. Deficiency of a novel mismatch repair activity in a bladder tumor cell line[J]. Nucleic Acids Res， 2002，30(13)：2758-2763.

　　[3] Israel Z， Paul J G， Feng G， et al. Microsatellite instability and epigenetic inactivation of MLH1 and outcome of patients with endometrialcarcinomas of the endometrioid

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