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瘦素与临床疾病的病理生理关系 |
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实瘦素对偏瘦的SD大鼠棕色脂肪组织交感神经活性可产生直接效应［13］。（2）引起内皮功能紊乱。血管内皮上存在瘦素短型受体，当OB－R结构功能正常时，瘦素可以剂量正相关性的提高NO浓度［14］。故而推测可能是由于OB－R结构或功能发生的变异，导致冠心病。同时高浓度瘦素促进大量一氧化氮生成，具有细胞毒性作用，也可导致内皮功能障碍、冠心病的发生［15］。（3）引起内皮细胞增殖和新生血管形成。Park等［16］研究认为，瘦素可通过促进血管内皮细胞的有丝分裂以及上调基质金属蛋白酶和金属蛋白组织抑制剂表达来调节血管基质的重组，参与动脉粥样硬化形成。瘦素还可以特异地通过其受体作用于血管内皮以及成纤维细胞，促进血管增生及胶原纤维合成［17］。（4）诱导氧化应激。细胞实验表明，瘦素可激活血管内皮细胞的蛋白激酶A，使脂肪酸氧化增加，剂量依赖性地增加氧自由基生成，增加单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）转录，导致炎性损伤［18］。（5）增加泡沫细胞形成。细胞实验表明，瘦素可于巨噬细胞表面的长型受体结合，通过增强磷酸肌醇-3激酶活性和刺激JAK2、STAT3酪氨酸磷酸化，增强其激素敏感性脂肪酶活性，胆固醇降解减少，促进泡沫细胞产生，导致动脉粥样硬化形成。（6）促进血栓形成。血小板表面可表达瘦素长型受体，瘦素与其结合后，使酪氨酸残基磷酸化，进而增强二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集，且呈浓度依赖性。提示高瘦素血症是肥胖患者血栓形成的危险因素［19］。此外瘦素可增加纤溶酶原激活抑制因子（PAI-1）的浓度，促进血栓形成［20］。
2.2 瘦素与高血压 一项在日本年轻男性中做的横断面调查发现，高血压患者血清瘦素质量浓度显著高于血压正常者，改变血浆瘦素水平可能对调节年轻男性的血压水平具重要作用［21］。动物实验发现，缺乏瘦素的肥胖小鼠动脉压显著下降［22］。瘦素介导高血压的发病机制：（1）兴奋交感神经系统（SNS）。目前认为SNS和脂肪组织之间存在一个反馈环路，瘦素就是正反馈环节上的信号之一。瘦素激活交感神经活性的作用部位在下丘脑的腹侧正中核。研究发现，长时间地暴露于高浓度的瘦素环境中可能会激活交感神经系统，并且提高肾脏的水钠排泄，从而产生与这些变化相关的血压等心血管系统的反应［23］。提示瘦素可能通过中枢和外周两条途径来影响血压。（2）一氧化氮（NO）。实验证明，血中
瘦素水平提高，可使血中NO浓度升高，这样可拮抗交感神经，使血压在短时间不出现大的波动［24］。Kuo等［25］指出，如果用N-硝基-L-甲基精氨酸破坏NO的合成，瘦素的慢性致高血压作用就会增强。提示在外周组织瘦素可通过提高交感活性和增加NO的释放改变血管张力，维持血压平衡，该作用的发挥需存在功能和结构正常的受体。当出现瘦素受体缺陷后，将导致内皮细胞NO合成减少，血管张力增加和血压升高。（3）肾素―血管紧张素系统（RAS）。瘦素和RAS通过影响人体SNS、水电解质代谢以及血管重塑来参与血压的调控。Adamczak等［26］通过病例对照研究发现，血清瘦素水平、血管紧张素水平、平均动脉压三者之间呈正相关，但瘦素如何影响RAS的机制尚不清楚。（4）胰岛素敏感性。高胰岛素血症和胰岛素抵抗是引起高血压病的危险因素，胰岛素抵抗和高胰岛素血症主要通过SNS的活化、肾脏对于盐类物质滤过的下降、RAS的激活及血管平滑肌细胞内钙离子的超负荷四条途径导致血压增高［27］。动物实验证明，血浆瘦素高水平可显著抑制胰岛素的分泌，从而降低血胰岛素水平［28］。（5）促进血管内皮细胞增生。Park等［16］在富含巨噬细胞、平滑肌细胞和泡沫细胞的动脉粥样硬化斑块以及新生血管中发现高瘦素受体以及金属间质蛋白酶（MMPs）和金属蛋白酶的组织抑制因子（TIMPs）的表达，而MMPs的活性增强易使增殖的平滑肌细胞向内膜下迁移。MMP-2、MMP-9、TIMP-1及TIMP-2的表达与瘦素水平呈剂量正相关关系。瘦素可通过促进血管内皮细胞的有丝分裂以及上调MMPs、TIMPs的表达来调节血管基质的重组。（6）遗传因素。美国Makris等［29］发现，排除性别、年龄、BMI的影响之后，原发性高血压患者的健康子女，其血压水平（120／77mmHg）及瘦素水平（9.0±5.1）μg／L均高于非高血压者的健康子女［112/72mmHg，（5.6±2.5）μg／L］，差异有显著性。
2.3 瘦素与妊娠高血压综合征 由于胎盘组织也合成瘦素，妊娠期瘦素增加，而在妊娠高血压综合征尤其是重度妊娠高血压综合征时增加更为明显，故推测瘦素可能参与了妊娠高血压综合征的发生、发展。Anim-Nyame等［30］研究发现妊高征妇女血清瘦素水平较正常妊娠妇女上升更为显著，究其原因可能有以下上一页 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] 下一页
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