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膀胱癌细胞凋亡与MDM2和P53基因表达的意义 |
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分化膀胱癌的发生有关；P53对生存率及复发死亡率的影响有统计学意义（P=0.007＜0.01，P=0.001＜0.01），即P53阳性表达者生存率低于阴性表达者,复发死亡率高于阴性表达者，提示膀胱癌中P53高表达者的治疗效果和预后较差，检测P53可作为判断膀胱肿瘤预后的指标。
3.3 细胞凋亡对膀胱癌生物学行为的影响 凋亡细胞指数（apoptotic index,AI）是衡量组织中细胞凋亡发生程度的一项指标，本实验通过检测BTCC肿瘤组织的凋亡细胞，结果显示AI随病理分级和临床分期升高而升高，且各级之间差异有显著性；COX多因数分析TUNEL与复发死亡有关，且复发死亡组明显高于无复发组。提示AI高表达者的治疗效果及预后较差。本研究结果还发现，正常膀胱黏膜组织的AI明显低于BTCC，提示正常膀胱黏膜细胞凋亡明显低于BTCC细胞凋亡。解释在肿瘤组织中随AI的增高，癌病理分级、临床分期及复发死亡率也随之增高，陆磊等［3］认为可能肿瘤细胞发生凋亡是受高增殖潜能的克隆亚群诱导，以使后者能获更好的增殖因素，有利于肿瘤快速增长。解释这一现象Lipponen等［4,5］应用形态学标准，检测膀胱癌、乳腺癌中的细胞凋亡指数，发现凋亡指数高者预后差，且凋亡指数和增殖指标呈正相关。对于这一现象，Lipponen认为，肿瘤生长到一定程度，肿瘤细胞增殖和死亡维持相对平衡，增殖加快，恶性程度高的肿瘤细胞，凋亡势必会增加。这是因为肿瘤从正常细胞转为肿瘤细胞的过程中，发生浸润、转移是多阶段的，全体细胞达到浸润、转移是一个逐渐发展的过程，肿瘤的一部分细胞还处在癌前细胞阶段，而另一部分细胞已经浸润、转移、走向凋亡。而且肿瘤越发展，肿瘤新陈代谢越加快，走向凋亡的力量越强，结果出现凋亡的细胞多，AI高。当然也存在相反的意见，王自军等［2］的实验结果与本实验相反，他们认为在相对早期的BTCC中，细胞凋亡发生较多，可以暂时地抵消细胞的过度增生，使组织维持平衡；在肿瘤由浅表性向浸润性发展的过程中，细胞凋亡可能起到屏障作用。这就是说，肿瘤的形成是一个复杂的机制，不是由单独的某个因素决定的，生理凋亡是肿瘤发展过程的一个自发现象，不能单独由AI的高低来判断肿瘤的发展和肿瘤的预后。
3.4 MDM2、P53基因表达及细胞凋亡对膀胱癌生物学行为的影响 MDM2是P53调控网络中的下游基因，与P53构成降解反式激活循环通路，参与细胞生长抑制、凋亡、细胞周期调控等过程［7］。本研究发现P53阳性表达合并MDM2阳性表达多见于分化好的膀胱癌Ⅰ级、Ⅱ级与Ⅲ级间表达差异有显著性（P＜0.05）,反之,单有P53阳性表达的膀胱癌多见于分化差、浸润性的膀胱癌。据此可将P53基因突变的膀胱癌分为两种：一种为P53基因突变合并MDM2基因阳性表达，这种膀胱癌多为浅表性和分化较好；另一种为P53基因突变不合并MDM2基因表达，这种膀胱癌多为浸润性和分化较差。出现上述结果的可能机制是，仅有P53基因突变，在丧失其正常功能的同时，还能获得某些显性癌基因的作用，突变后获得的显性癌基因作用可能使膀胱癌的侵袭性和恶性度增加，而P53基因突变合并MDM2基因阳性表达时，MDM2蛋白亦能够与突变型P53蛋白结合成复合物，可能使突变型P53蛋白正常功能的丧失，终使膀胱癌的侵袭性和恶性度降低［6］。MDM2是阻断细胞表面β抑制素受体的关键因子，作为连接G蛋白偶联受体介导的细胞外信号与P53的因子，有调节细胞凋亡的作用［7］，本研究中MDM2与AI呈负相关，提示MDM2对AI可能有负调节作用。
本实验发现，复发死亡病例AI、P53显著高于生存组（P＜0.05），MDM2则相反，提示在膀胱癌中AI、P53高表达MDM2低表达者的治疗效果及预后较差；复发死亡病例临床分期及病理分级显著高于生存组（P＜0.05）。所以，临床联合运用临床分期及病理分级并检测P53、MDM2可作为判断膀胱移行细胞癌预后的指标。
参考文献：
［1］ 王自军，陈世昌.43例膀胱移行细胞癌细胞凋亡指数的分析［J］．宁夏医学院学报，2004，26（1）：2223.
［2］ 李和程，石涛，王子明.P53和MDM2基因表达及与膀胱癌生物学行为的关系［J］．临床泌尿外科杂志，2001，16（12）：526528.
［3］ 李晓飞，王晓波，陈立中.膀胱癌多药耐药基因产物的表达及临床意义［J］．中华实验外科杂志，1999，16（1）：1213.
［4］ Slapak CA,Fracasso PM,Martell RL,et al.Overexpression of the multidrug 上一页 [1] [2] [3] [4] [5] 下一页
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