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器官移植中霉酚酸的药代动力学 |
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9.79 (2.85－25.91)
1.43 (0.19－3.68)
46.50 (17.99－98.73)
三. 影响霉酚酸药代动力学的因素
1. 联合应用其它免疫抑制剂
有多项临床及基础研究表明联合应用CsA会降低MPA的暴露(1,20-22)。一项关于CsA对MPA浓度影响的研究(20)显示，在联合应用CsA治疗期间，MPA谷浓度显著降低。而伴随使用他克莫司（TAC）时的MPA暴露高于联合CsA，这在一项42例小儿肾移植的试验(21)中得到证实，那些伴随使用TAC的患者MPA-AUC比伴随使用CsA的患者平均高出82 %。Hesselink等(22)证实CsA会阻碍MRP2介导的MPAG转运，即阻止MPAG从胆管上皮细胞进入胆汁从而影响MPA-EHC，最终导致MPA暴露度下降，在药时曲线上反映出服药后6－12 h降低的MPA浓度。伴随使用西罗莫司的移植受者MPA药代动力学表现与合用TAC者相似(23)。
2. 严重肾脏病损
随着GFR的下降，MPAG清除率随之下降，血浆浓度明显提升。肾移植术后严重肾脏病损受者、GFR异常者血浆MPAG浓度较GFR正常者高2－3倍，MPAG-AUC也高出3－6倍(11)。Shah等(24)测定19例非血透患者和6例健康志愿者的MPA和MPAG血浆清除率发现，MPA血浆清除率随GFR下降而轻微下降，提示肾功能损害对MPA-AUC影响甚微，而MPAG血浆清除率随GFR的下降而显著下降。严重肾功能损害患者的MPAG-AUC96h是轻度肾功能损害者或健康者的3至6倍。
Shah等(24)研究了单次口服1 g MMF后患者的血浆样本，认为肾功能不全甚至严重肾功能损害对MMF的脱脂化作用影响甚微。Bullingham等(1)亦认为，肾脏病损时多剂量MMF的药代动力学与单一剂量相一致，其对MPA影响很小，而MPAG清除率与肌酐清除率呈线性相关；另外，MPA和MPAG的蛋白结合率高，血液透析对血浆MPA或MPAG浓度无显著影响。当血浆MPAG处于高浓度（> 100 mg/L）时，MPAG将和MPA竞争白蛋白结合位点，导致MPA游离度上升(3,11)。尿毒症亦使MPA的白蛋白结合率降低，导致药物的清除率上升，以及fMPA暴露增加，这种影响在低蛋白血症中尤其明显，因此，在严重肾损的情况下，fMPA暴露不能由总MPA水平预测(11)。
3. 血清白蛋白
Nowak等(9)发现血清白蛋白浓度显著影响MPA的暴露。中重度肝硬化代偿期的患者，当其血浆MPA浓度为40 mg/L时，游离度为2.80 %，约为正常血浆的2倍(1)。肝移植术后早期，白蛋白水平向正常值靠近，同时胆红素水平下降，Pisupati等(17)的试验显示，这段时间内患者MPA的血浆蛋白结合率增加而游离度下降。在移植术后一周和移植术后一月之间，游离度有2.5倍的差异，这可能促使了不同的试验或者个体之间 MPA药代动力学的差异，其中肝移植受者的变异最大(11)。
Jain等(16)认为，MPA谷浓度和血清白蛋白浓度之间显著相关，MPA谷浓度的增加平行于血清白蛋白浓度的增加。我们移植中心(19)在肝移植受者中观察到血清白蛋白浓度小于35 g/L时MPA-AUC12h显著下降（p = 0.009）。
参 考 文 献
1. Bullingham R, Nicholls A, Kamm BR. Clinical pharmacokinetics of mycophenolate mofetil. Cli上一页 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] ... 下一页 >>
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