器官移植中霉酚酸的药代动力学

摘要：霉酚酸酯作为主要的免疫抑制剂已被国内外广泛应用于预防、治疗移植器官急性排异反应。霉酚酸酯在体内通过转化为霉酚酸而发挥免疫抑制活性。在不同的移植群体中，均可发现个体之间霉酚酸药代动力学的巨大差异，并且体内、外因素会影响其药代动力学。
关键词：霉酚酸酯，霉酚酸，药代动力学，器官移植
霉酚酸酯（MMF）是霉酚酸（MPA）的2-吗啉代乙基酯类衍生物。MPA能够非竞争性地结合次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH），后者是T、B淋巴细胞增殖过程中鸟嘌呤核苷酸从头合成的关键酶(1)。在目前的国内外器官移植中，MMF已得到广泛应用。
一. 霉酚酸的基本药代动力学
1. 吸收
Bullingham等(1)认为，无论口服或静脉给药，MMF均能快速且广泛地被机体吸收，并在循环前完全代谢为其活性产物MPA。两种给药途径的MPA药时曲线基本相似。平均MPA达峰时间（tmax）约为1h。平均MPA半衰期（t1/2）约为17 h，提示每日两次用药较为适当。两种给药途径的MPA浓度－时间曲线下面积（AUC∞）无显著性差异，约为105 mg.h/L(1)。
2. 代谢
MPA经尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶（UGT）代谢为无活性的霉酚酸葡萄糖苷酸（MPAG）。肝脏是UGT最活跃的脏器，也是MPA代谢的主要场所(2)。
Bullingham等(1)发现用药后1 h内，MPAG的血浆浓度低于同一时刻的MPA浓度，但随后却高出数倍。平均MPAG t1/2与MPA相近，而总MPAG AUC高出MPA四至五倍，相应地其平均血浆清除率比MPA低四至五倍。比较MPAG和MPA图形的早期阶段，两者形状相似，只是前者较后者延迟并且增宽。
90年代末，Shipkova等(3)在移植受者血液内分离出MPA的其它两种代谢产物：霉酚酸酰基葡萄糖苷酸（AcMPAG）和霉酚酸苯基葡萄糖苷酸（MPAG1s）。MPAG1s对IMPDH无抑制作用，不参与免疫反应；而在体外实验中，AcMPAG被发现可以抑制重组人II型IMPDH（rh-IMPDH-II），并可抑制淋巴细胞增殖(3,4)。另一方面，AcMPAG能够与血浆蛋白以及其它大分子共价结合，这被认为是它们免疫与毒性的机制(5)。
3. 肠肝循环
多药耐药相关蛋白2（MRP2）在肝细胞表面表达，其功能是将内源性结合物以及药物代谢产物排泄入胆汁。Kobayashi等(6)证实MPAG的胆汁排泄必须依赖MRP2才能完成。游离MPA（fMPA）也是MRP2的作用底物，但似乎MRP2优先选择MPAG而不是MPA。
当胆汁进入小肠，MPAG在微生物的作用下被降解为MPA并被重新吸收进入体循环，此过程即为MPA的肠肝循环（EHC），在药时曲线上表现用药后6－12 h出现的第二峰（峰值较第一次小）。目前已证实， EHC可使MPA-AUC平均增加37%(1)。
研究表明，MPA EHC效应显著影响MMF的体内代谢过程，机体内影响胆汁分泌和胆汁排泄的因素，如结肠炎、腹泻和抗生素等可改变肠道吸收功能和/或肠道菌丛的数量，均可能使MMF的体内代谢过程发生显著变化(7)。
4. 清除
MPAG通过肾小管分泌排泄入尿液。口服放射线标记的MMF可完全寻回给药的剂量，其中93 %出现在尿液中，6 %于粪便中，大部分以MPAG的型式由尿液排出，极微量以MPA的型式由尿液排出(1)。
Shaw等(8)认为三种因素调节MPA清除率：（1）肝脏、胃肠道的UGT；（2）MPA-EHC；（3）MPA游离度。可以引起MPA清除率发生巨大改变或与之有关的因素包括：急性或慢性肾功能不全、伴随免疫抑制剂如CsA和皮质类固醇、移植后时间(2)。另一个可能的因素为种族差异。
5. 游离MPA
MPA与白蛋白的结合率约为97 %，稳定的移植患者fMPA占总MPA的1－3 %，对IMPDH的抑制以及对于丝裂原刺激的淋巴细胞增殖的抑制均依赖于fMPA浓度，与白蛋白结合的特性以及患者自身因素会显著改变fMPA和fMPA-AUC(9)。Shaw等(8)认为测定游离MPA浓度以及总MPA浓度有助于衡量MPA的暴露度，以下因素可显著降低MPA与白蛋白的结合率：（1）肾移植术后早期肾功能差的患者；（2）慢性肾功能衰竭的患者；（3）肝移植术后早期的患者；（4）低白蛋白和/或高胆红素的患者。
在一项小

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