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Doxycycline抑制人肝癌细胞系HepG2生长的实验研究 |
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2三种蛋白表达见表3。其中FasL蛋白表达积分较对照组明显增加(图3)，MMP-2蛋白表达积分较对照组明显降低(图4)，而Fas蛋白表达与对照组相比差异无统计学意义，P>0.05(图5)。
3 讨论
Doxycycline是一种化学修饰的四环素类抗生素，近年来，有关其对肿瘤生长抑制作用的研究报道已被广泛关注。Cakir等［５］发现5、10 mg/L Doxycycline对狗骨肉瘤细胞的生长抑制率分别为50%和72%，Bettany等［6］研究发现Doxycycline可以诱导兔破骨细胞的凋亡。本实验结果显示，5~50 mg/L浓度Doxycycline对HepG2细胞具有显著的生长抑制作用，并且呈现明显的剂量和时间依赖性。Doxycycline可促进HepG2细胞凋亡，随着药物浓度及作用时间的增加，细胞凋亡率亦相应升高，提示Doxycycline对人肝细胞肝癌细胞系HepG2具有明显的促凋亡作用，进而可抑制肿瘤细胞的生长。
细胞凋亡是一个比较复杂的过程，可通过多条启动途径实现，其中膜受体途径（Fas/FasL）是最重要的途径之一。Liu J等［7］发现Doxycycline可通过Fas/FasL介导的膜受体途径诱导T淋巴细胞凋亡，最近研究报道Doxycycline能够明显抑制人胰腺癌细胞增殖，并证实其主要通过Caspase依赖的细胞凋亡发挥作用［3］。有报道表明人肝癌细胞系HepG2表面Fas有较强的表达［8］。本研究结果显示20 mg/LDoxycycline作用HepG2细胞48 h后FasL蛋白表达明显增加，与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05），而Fas蛋白表达差异无统计学意义（P>0.05）。提示Doxycycline可能通过上调细胞表面FasL的表达而启动Fas/FasL介导的信号传导途径诱导细胞凋亡。
有报道Doxycycline作为MMP抑制剂，具有抑制胶原酶和其他MMP的作用［1,5,9］。体内外实验发现，Doxycycline对前列腺癌、乳腺癌及骨肉瘤均有明显的抑制作用，并证实它可抑制MMPs的表达及活性，从而抑制肿瘤的生长［1-2,9］。MMPs可通过多种途径调控肿瘤生长，亦可通过降解基底膜及启动血管内皮细胞生长来促进肿瘤增长及转移［10］，还可通过降解FasL以减少肿瘤细胞的凋亡［11］。本研究结果显示，20 mg/L Doxycycline作用HepG2细胞48 h后，实验组MMP-2表达阳性率与对照组比较明显降低（P<0.05）。推测Doxycycline抑制体外HepG2细胞生长作用可能通过降低MMP-2表达，从而减少FasL的降解,增加其表达，进而启动Fas/FasL膜受体途径来促进细胞的凋亡。
药物对肿瘤的抑制作用机制往往是多方面、多途径的，同样Doxycycline通过何种途径影响细胞FasL及MMP-2表达，其具体机制尚不完全清楚，有待做更进一步的实验研究和机制探讨。但初期的体外研究得到了较理想实验结果，有望为肝癌的临床诊治寻求一种新的药物治疗。
【参考文献】
[1] Fife RS, Sledge GW Jr. Effects of doxycycline on cancer cells in vitro and in vivo[J]. Adv Dent Res, 1998, 12（2）:94-96.
[2] Fife RS, Sledge GW Jr, Roth BJ, et al. Effects of doxycycline on human prostate cancer cells in vitro[J]. Cancer Lett, 1998 ,127（1-2）:37-41.
[3] Mouratidis PX, Colston KW, Dalgleish AG. Doxycycline induces caspase-dependent apoptosis in human pancreatic cancer cells[J].Int J Cancer, 2007,120（4）:743-752.
[4] 刑传平,刘斌,董亮.免疫组织化学标记结果的判断方法[J]．中华病理学杂志，2001，30（4）：318。
[5] Cakir Y, Hahn KA． Direct action by doxycycline against canine osteosarcoma c上一页 [1] [2] [3] [4] 下一页
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