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论晚期糖基化终产物与糖尿病血管病变 |
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4 AGEs与糖尿病血管病变
AGEs对糖尿病血管病变的发生与发展产生重要影响，其主要表现与可能机制包括：AGEs对细胞外基质、血管内皮细胞、血管壁的作用，以及AGEs-RAGE途径。
4.1 对细胞外基质的作用 AGEs可在血管腔内形成网状结构以捕获游离的蛋白质，它在血管壁沉积后作用于内皮细胞外基质，刺激胶原蛋白发生交联，引起血管壁增厚；与此同时，可抑制正常的细胞外基质中内皮细胞粘联蛋白（如透明连接蛋白）的粘联和伸展，使内皮细胞之间的结合力下降，导致血管通透性增加。血管壁增厚和血管通透性增加是糖尿病微血管病变的主要特点，也是导致血管舒张功能障碍的主要原因。
4.2 对血管内皮细胞的作用 AGEs一方面可直接作用于血管内皮细胞，通过刺激血管内皮细胞生长因子（VEGF）的产生，引起新生血管增生和血管通透性增加，甚至引起血管壁水肿［6］。另一方面，AGEs通过减少血管内皮细胞合成和释放一氧化氮（NO），并增加蛋白激酶C（PKC）和血栓素A2的水平，使血管舒张功能障碍［7］。
4.3 对血管壁的作用 AGEs可作用于内皮细胞外基质，刺激胶原蛋白发生交联，引起血管壁增厚；另一方面，在AGEs形成过程中，氧自由基使低密度脂蛋白脂质氧化生成氧化型低密度脂蛋白（oxLDL），oxLDL是一种重要的致动脉粥样硬化脂蛋白，它在泡沫细胞形成以及促进动脉粥样硬化形成中发挥重要作用。
此外，AGEs还对血小板膜蛋白产生作用，使血小板膜上的纤维蛋白原受体与纤维蛋白原结合增强，并通过氧化应激反应促进血小板聚集，增加血小板的聚集和黏附。这种高凝的血流动力学改变，也影响着微血管的舒缩功能。
4.4 AGEs-RAGE的致病机制 AGEs通过与其受体RAGE结合，在血管病变的病理生理中发挥重要作用。如AGEs对血管基质和内皮的作用，很大程度上依靠受体完成。而富含RAGE的组织器官，如单核吞噬细胞系统、血
管内皮、平滑肌、肾小球系膜和成纤维细胞等，也成为AGEs和受体相互作用产生生理作用和病理损害的效应场所。如AGEs与血管平滑肌细胞和泡沫细胞中独特的RAGE结合，可显著提高肿瘤坏死因子β（TNF-β）的水平（可达对照组的7倍），由此产生巨噬细胞的趋化作用，引发动脉粥样硬化［8］。
Renard认为［9］，RAGE信号转导是通过氧自由基的产生来介导的。内皮细胞上的受体与AGEs结合后，可激活并诱发一系列促炎、促凝血反应，并产生大量活性氧（ROS），ROS激活核转录因子（NF-κB），促使靶细胞中损伤反应基因的表达；同时，ROS又能使糖酵解过程中间产物增加，进而促进AGEs的生成。Wautier等［10］也证明，AGE-RAGE作用产生反应氧中介物，可促使还原型辅酶Ⅱ氧化酶激活，这在一定程度上促使氧化应激作用增强，产生自由基介导的组织损伤、血管收缩和促凝血状态，进而促进了糖尿病血管并发症的发展。 4.5 其他 张卫茄等［11］研究表明：循环AGEs潴留可增加动脉粥样硬化斑块中脂质沉积，促进病变局部巨噬细胞、T细胞浸润及平滑肌细胞的迁移增生，促进动脉粥样硬化病变局部的细胞炎症反应；并认为，AGEs修饰的蛋白质很可能通过增加低密度脂蛋白的氧化修饰而发挥其促炎效应。
5 AGEs、糖尿病血管病变及其并发症
5.1 糖尿病肾病 从肾脏的结构和功能来看，首先肾脏的血管、肾小球基膜、系膜等结构含有大量胶原蛋白，胶原蛋白的寿命较长易形成AGEs［12］；其次，肾脏是富含RAGE的组织器官，其血管内皮细胞、平滑肌细胞、肾小球、肾小管上皮细胞和系膜细胞均表达RAGE；再者，肾脏是AGEs的清除器官。以上特点，使得肾脏易受到AGEs的损害。
一方面，AGEs的形成与沉积，可引起细胞外基质的分子结构、功能发生改变而致基质功能改变。
肾脏的细胞外基质主要由Ⅳ型胶原分子、层粘连蛋白、硫酸软骨素（HS-PG）3种分子组成，Ⅳ型胶原分子之间相互联结形成空间支架，层粘连蛋白和硫酸软骨分子连接在支架结构的上一页 [1] [2] [3] [4] 下一页
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